調べたことのメモです。
造血幹細胞とUM171
造血幹細胞HSCは通常骨髄内のニッチにあり、ニッチを離れると幹細胞性(未分化性・自己複製能)を維持するのが難しくなることから、長らく体外での増殖は困難であった。
近年ではそれも可能となりつつあるが、体外培養に必要な化合物の1つとしてUM171が挙げられる。
最初の報告は2014年にFares et al.によってなされた。UM171を培養液に添加することで、HSCの体外増殖が増強され、特にLT-HSC(長期再増殖能を有するHSC)の増殖が活性化され、移植後長期にわたって再増殖能を示したなどと発表した。また、赤芽球や巨核球の分化に関連する転写産物の顕著な抑制効果もあると報告した。
Fares I, et al. Cord blood expansion. Pyrimidoindole derivatives are agonists of human hematopoietic stem cell self-renewal. Science. 2014 Sep 19;345(6203):1509-12.
その後もいくつかの文献が報告される。Psathaらは、他の化合物であるSR1・LyとUM171を組みあわせ、成体HSCを培養することで移植後整生着能が上がることを報告した。
Psatha N, et al. Brief Report: A Differential Transcriptomic Profile of Ex Vivo Expanded Adult Human Hematopoietic Stem Cells Empowers Them for Engraftment Better than Their Surface Phenotype. Stem Cells Transl Med. 2017 Oct;6(10):1852-1858.
→これらの研究から、HSCの体外増殖に重要な化合物の1つであり、HSC自己複製アゴニストとして知られるようになる。
UM171がCoREST複合体を調節し、lysine-specific demethylase LSD1の機能を低下させ、CoRESTの機能を低下させることで効果を発揮しているのではないかと報告されている。
★Lysine-specific histone demethylase 1A (リジン特異的脱メチル化酵素1=LSD1)について
H3リジンK4,K9残基のモノ/ジメチルグループを特異的に除去するすることによって遺伝子発現を調節する。
LSD1ノックアウトは汎血球減少やHSC機能障害につながる→血球分化を制限する代わりに骨髄内でのHSC増殖が惹起される。
同様の効果はin vitroでも見られ、LSD1を阻害し培養するとヒト臍帯血由来CD34+細胞の急速な増大につながる。UM171を加えてもLSD1阻害薬を投与したのと同じ効果が得られる。
LSD1とこれを含むリモデリング複合体CoRESTは、UM171処理によって急速にポリユビキチン化され、分解されてしまう→これがHSC体外増殖にプラスに働くのではないか？
Subramaniam A, et al. Lysine-specific demethylase 1A restricts ex vivo propagation of human HSCs and is a target of UM171. Blood. 2020 Nov 5;136(19):2151-2161.
UM171を用いた臨床試験も行われている。
Cohen S, et al.
Hematopoietic stem cell transplantation using single UM171-expanded cord blood: a single-arm, phase 1-2 safety and feasibility study.
Lancet Haematol. 2020 Feb;7(2):e134-e145.
