読んでみた論文のまとめ。UM171に関するものです。
今回はIntroductionメインです。
UM171に関しては以前も取り上げました。
造血幹細胞(HSC)の体外培養に必要な因子の1つであり、HSC自己複製アゴニストとして知られている。
最初の報告は2014年にFares et al.によってなされた。UM171を培養液に添加することで、HSCの体外増殖が増強され、特にLT-HSC(長期再増殖能を有するHSC)の増殖が活性化され、移植後長期にわたって再増殖能を示したなどと発表した。また、赤芽球や巨核球の分化に関連する転写産物の顕著な抑制効果もあると報告した。
Fares I, et al. Cord blood expansion. Pyrimidoindole derivatives are agonists of human hematopoietic stem cell self-renewal. Science. 2014 Sep 19;345(6203):1509-12.
出典：
Chagraoui J, Girard S, Spinella JF, et al.
UM171 Preserves Epigenetic Marks that Are Reduced in Ex Vivo Culture of Human HSCs via Potentiation of the CLR3-KBTBD4 Complex.
Cell Stem Cell. 2021 Jan 7;28(1):48-62.e6
Abstract
- ヒトHSCはex vivoで培養すると自己複製能が低下してしまう。
が、以下の2つにのようなエピジェネティック修飾因子投与にて逆転できる。
★ヒストンデアセチラーゼ(HDACs)阻害剤
★リジン特異的デメチラーゼLSD1阻害剤
※HDACsとLSD1はともにCoREST複合体を形成するタンパク質。UM171の標的でもある。 - 最近の研究でヒトHSC自己複製アゴニストUM171がCoREST複合体を調節し、LSD1分解を引き起こすことで、ex vivo HSC増殖を促進することが報告されている。
- しかしUM171を介したCoREST機能喪失の根底にあるメカニズムはまだ解明されていない。
- 本論文は、そのメカニズムに関与していると思われる機構、UM171がCULLIN3-E3ユビキチンリガーゼ(CRL3)複合体の活性を増強するということを報告している。
※以前の記事で紹介したCoREST複合体
Subramaniam A, et al. Lysine-specific demethylase 1A restricts ex vivo propagation of human HSCs and is a target of UM171. Blood. 2020 Nov 5;136(19):2151-2161.
CoRest(=REST corepressor)タンパク質、HDAC1/2、ヒストンタンパク質H3K4me1/2 の脱メチル化を行う酵素Lsd1などの複合体で遺伝子発現抑を行う。
そして、ヒストン3リジン4のメチル化は幹細胞活動に深く関与している。例えば、H3K4me2/3に影響を与える脱メチル化酵素であるKDM5Aは遺伝子学的スクリーニングでHSC活性のエンハンサーであることが分かった。
→ヒストン3リジン4のメチル化レベルの調節はHSC特性の損失に深くかかわる。
CoREST複合体はH3K4me1/2脱メチル化酵素であるLSD1とH3K27ac脱アセチル化酵素であるHDAC1/2の活性を組み合わせることによりHSCと前駆細胞の転写遺伝子を抑制する。
他方、UM171はHSC上のEPCRの発現をアップレギュレートする作用があり、これがHSC ex vivo増殖に不可欠であることが分かっている。そして他の研究でUM171がLsd1阻害に関与していることが分かっている。
続きは次回↓
