本日も文献紹介です。自分用の備忘録的な感じです。前回記事の続きです。
前回記事↓
PI3K経路に関する解説もこちら
【文献紹介】p53ノックアウトは血小板減少や機能低下につながる - こりんの基礎医学研究日記
Yang M, Liu Q, Niu T, et al.
Trp53 regulates platelets in bone marrow via the PI3K pathway.
Exp Ther Med. 2020;20(2):1253-1260.
Introduction
★p53について
・p53は1979年にシミアンウイルス40(SV40)の研究の過程で発見されたがん抑制遺伝子である。(同じ年にコード遺伝子が発見された。)
・その後の研究でp53は、腫瘍形成を阻害するがん抑制遺伝子であり、この発現によって、細胞周期停止やアポトーシスへ細胞を導くことが可能であることが分かった。
※補足：SV40とは…
DNAウイルスの1つ。自然界における宿主であるサルでは許容モードだが、非許容モード(本来の生活環では想定していない宿主へも感染するモード)では他の動物にも感染することがでる。このとき、SVウイルスはウイルス本来の役割である、宿主となる細胞に侵入し、新たなウイルスを作り、細胞を殺しウイルスを拡散する、という方法はとれない。代わりに侵入した細胞をがん細胞化し、発がんを促す。ウイルス侵入によって作られたT抗原がp53に結合し、機能を阻害することにより、感染細胞は制御を受けることなく増殖できるようになる。
参考：https://numon.pdbj.org/mom/47?l=ja
・p53は最も重要ながん抑制遺伝子の1つであり、疾患発症予防のみならず、細胞の成長・分化・加齢において重要な役割を担っている。→このため”Police Gene"とも呼ばれる。
・この機能欠損は発がんに関与する。血液がん・固形がんを含め50％以上もの悪性腫瘍でこの変異が見られる。
★血小板の機能について
・骨髄巨核球の細胞質が分裂して生じる血球成分。巨核球は多能性造血幹細胞から直接分化し、成熟巨核球となる。
・血小板の主な機能は、血液凝固、止血、損傷した血管の修復などである。
・血管内皮細胞を修復・保全することによって動脈硬化を予防する。
★p53と血液疾患について
・p53はその役割から重要な予後因子と考えられてきた。
・これまでの研究ではp53は巨核球の分化・アポトーシスに重要な役割を果たしてきたとされている。
・p53ノックダウンによって巨核球の倍数性が増加する。
・今回の文献を通し、血小板とp53の関係性を明らかにする。
Result
・Genotypingによって同定されたp53+/+マウスとp53-/-マウスの血球成分の数を比較。
・p53-/-マウスで有意に白血球数が少ない。赤血球、ヘモグロビンなどには有意差なし。
・p53-/-マウスで有意に血小板数、血小板におけるヘマトクリットの低下が見られる。また出血時間も有意に延長。
・PI3Kシグナル伝達はp53-/-マウスにおいて変化が見らた。PI3Kシグナルは、p53と血小板関連因子をつなぐ架け橋である可能性がある。p53-/-マウスの骨髄で、PI3Kシグナル伝達に関与するmRNAの発現増加や低下が見られた。
・PI3K阻害薬によってp53-/-マウスのマイナス効果を打ち消すことが可能。1日1回のPI3K阻害薬投与で血小板数は回復した。
Discussion
・巨核球ではp53発現高いことが分かっている。また巨核球とマクロファージ分化を調整していることが分かっている。(特に巨核球の増加とアポトーシスに関与)
・今回の研究でp53-/-マウスで血小板の数、および機能が低下することが分かった。
・PI3K関連遺伝子であるAkt1、Pdpk1、Pdk2の発現はp53-/-マウスにて増加した。
・PI3K阻害薬をp53-/-マウスに投与すると、Akt1、Pdpk1、Pdk2の発現は減少し、血小板数は増加することが分かった。→これは、p53とPI3Kの両方が血小板形成に関与していると考えられる。
・p53欠損が巨核球異常や血小板の数・機能の低下につながっているのでは？
・さらなるメカニズム解明が必要。
