本日も文献紹介です。今回はレビューです。
Cheng H, Zheng Z, Cheng T.
New paradigms on hematopoietic stem cell differentiation.
Protein Cell. 2020;11(1):34-44.
巨核球の起源について
・Adolfssonらによって、顆粒球/マクロファージおよびリンパ球系統を生じるが、巨核球/赤血球系統を引き起こさないリンパ液プライミングMPP（LMPP）が存在していることを示したが、これには異論もある。LMPPも巨核球/赤血球系統に分化することという報告もある。
・巨核球マーカーであるvon Willebrand因子（vWF）と表面受容体c-KitのmRNA発現は多能性HSC亜集団で見られることが分かった。vWF+HSCが血小板特異的遺伝子が発現している。このようなHSCを移植すると血小板再構成能が強化される。血小板により分化しやすいが多分化能と自己複製能を有し、造血階層のトップに立っているといえる。
→Figure ２C
・一方、単一娘細胞移植の結果から、巨核球前駆細胞はHSCから直接分化していることが示唆されている。
→Figure 2D
・HSCと巨核球は似ている。ともにトロンボポエチン受容体（MPL）、CD150、CXCR4、vWFを発現しているなど。
・さらに、巨核球はHSCのニッチとしても機能している！
→HSC機能の調整を行っている。
・巨核球とHSCは近い。しかし巨核球は他の系統とは無関係に発生する可能性があり、巨核球の分化経路は階層内の他の血球系統からは最初に分離される可能性がある。
MPP(multipotent progenitors=多能性前駆細胞)の不均一性
・TrumppらはMPPを、免疫表現型、細胞周期状態、系統バイアスなどに応じてMPP1,2,3,4に分類した。(上記Figure 2D)
・MPP1はLT-HSCまたはST-HSCに似ている。MPP2,3,4は自己複製せず、短期の骨髄再増殖能を有している。MPP2: 巨核球バイアスMPPサブセット、MPP3: 骨髄バイアスMPPサブセット、MPP4とは機能的に異なる。
・移植されたあと、まずHSCはMPP1/2を生成し、骨髄球系の産生を確立、次にリンパ刺激化のMPP4サブポピュレーションがリンパ用コンパートメントを再構築する。
・MPPは細胞レベルでも分子レベルでも両方で異なる性質を持った細胞の集団。
骨髄系前駆細胞内の異質性と階層
・古典的モデルではCMP=骨髄球系前駆細胞とMEP=巨核赤芽球前駆細胞はCD34の発現によって分離される。CMP: CD34+CD16/32- MEP: CD34-CD16/32-
・巨核球はMEPからではなくCMPから分化する、MEPが巨核球の真の前駆体ではないという説もあり。
造血・分化は継続的なプロセス
古典的には造血は左の図のように階層的な分化をすると考えられてきたが、この段階はあいまいである可能性もある。離散的な階層(左)ではなく、連続的なプロセスである可能性がある。
生理的条件化での造血
・造血は微小環境・ニッチによって制限されている。ニッチの状況に応じても造血は影響を及ぼす。→前処置されたマウスにHSCを移植し、増殖したとしても、それはニッチの状況が異なっているため、純粋な造血とは言えない。
・これを再現するために様々な実験が試みたられた。
・HSCでなくMPPが成人造血におけるメインのドライバーであると、報告している。加えて、成人造血の大多数はST-HSCによって支えられており、対照的にLT-HSCは、胎児や小児期における免疫と血液システム構築に関与しているのではないかとの報告もある。
・HSCを胎児期にラべリングすると、その後多系統に分化していく。しかし成人で解析してもHSCと同等のバーコードは成熟血球では検出されず。
→MPPやST-HSCが成熟血球に主に寄与しており、HSCは正常造血においてはあまり寄与していないのでは？
・しかしLT-HSCが全ての系統の前駆細胞・成熟血球分化に大きくかかわるとの報告もあり。
・他にも、巨核球系列は他の血球分化とは独立して発生するのではないかとの報告もあり。これには主にLT-HSCが関与しているのではないかとしている。
おわりに
・造血は以前に考えられていたより複雑。
・RNA-seqやイメージングと組み合わせることによってさらなる研究の発展につながる可能性がある。
・特定に疾患を有した場合や、ストレス条件下での造血に関しての研究も重要。
