【文献紹介】レンチウイルスベクターを介した造血前駆細胞移植によるポンペ病遺伝子治療～その2～

前回記事の紹介です。

前回記事↓

Piras G, Montiel-Equihua C, Chan YA, et al.

Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Rescues Clinical Phenotypes in a Murine Model of Pompe Disease.

Mol Ther Methods Clin Dev. 2020;18:558-570.

・ポンぺ病のHSPC遺伝子治療に使用するレンチウイルスベクターを作成、in vivoでもin vitroでもGAA発現とその細胞内・細胞外の酵素活性増強を確認できた。

・このレンチウイルスベクターによるGAA強制発現はCD34+細胞に毒性を示さず、移植後生着率や分化能に影響を与えないことを確認した。

・これに伴い、心臓の形態・昨日の改善、差治療後最大6か月間の運動機能と筋力改善を示した。

・遺伝子改変に伴ってGAA過剰発現、hGAA放出の増加につながる。

・全身性の多臓器疾患を標的とする治療は、組織への広汎な分布と効率的な取り込みを実現することが課題である。

・現在ある酵素補充療法=ERTでは根治が難しいため、この代替としてin vivo AAV遺伝子治療が提唱されているが、既にポンぺ病動物モデルでは成功を収めている。既にLOPD第Ⅰ/Ⅱ相試験も実施されている。

・これらAAV遺伝子治療アプローチは、血液脳関門も問題からポンぺ病の中枢神経病変には効果が乏しかった。

・さらにAAV遺伝子治療の臨床試験では、ベクターの持続性と再生組織における導入遺伝子の発現により、小児に対する治療にには限界があり、2回目以降のAAV遺伝子治療が必要となる場合もある。

・これに対してHSPCレンチウイルス遺伝治療は根治的で持続性の高い治療となり得る。

・レンチウイルスにて遺伝子改変を行ったHSPCは生着・分化能に影響を与えることなく、生化学的改善と表現型の改善を確認した。

・完全なグリコーゲンクリアランスと完全な表現型の改善を可能にするには、まだベクターと導入遺伝子の設計に関して改善の余地がある。

・グリコーゲンの正常化、中枢神経への取り込みを改善するためにはさらなる研究が必要。