前回記事のつづきです。
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【文献紹介】ワルファリンは造血と骨髄ニッチを損なう？～その1～ - こりんの基礎医学研究日記
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＜基礎知識＞ 参考：Wikipedia
★インテグリンとは？
細胞表面にあるたんぱく質であり、細胞接着分子である。α鎖とβ鎖の2つのサブユニットから成っている。αとβには様々な種類があり、この2つ組み合わせによって様々なインテグリンが存在する。αとβの種類によってインテグリンα1β1などと表記される。ヒトには24種類のインテグリンがある。
★インテグリンαVβ3(ビトロネクチンレセプター)
インテグリンの中でもRGD配列認識インテグリンに分類される(結合するリガンドによって、このほかにもラミニン結合インテグリン、コラーゲン結合インテグリンなどが存在している)。血管内皮細胞、破骨細胞、腫瘍細胞に多く発現している。血管新生などに関与している可能性があると考えられている。
細胞接着因子であるインテグリン αvβ3 は、がんの増殖、血管新生や浸潤に関与すると考えられており、そのリガンドである RGD 配列を持つペプチドは、がんの治療薬や診断薬として有効であると期待されている。
例えば、RGD 配列を持つシレンジタイドは、インテグリン分子に対する分子標的薬であり、悪性グリオーマに対して有効に働くことが大
きく期待されている。出典：「がん診断・治療薬の開発を目的としたインテグリン αvβ3に対する
新規リガンドの合成 」http://www.med.ufukui.ac.jp/LIFE/seimei/research/H25_seikahoukokusyo/makino.pdf
※インテグリンαVβ3の遺伝子…ITGAVとITGB3
★ペリオスチン(Postn)
インテグリン αvとの相互作用を通じてぺリオスチンがHSC増殖調節を担っている。
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Verma D, Kumar R, Pereira RS, et al.
Vitamin K antagonism impairs the bone marrow microenvironment and hematopoiesis.
Blood. 2019;134(3):227-238.
★ワルファリンについての概説★
抗凝固剤。ビタミンK還元酵素であるビタミンKエポキシド還元酵素の阻害剤。第II・VII・IX・X因子、プロテインC・Sの活性を低下させる。
・ワルファリンは、血栓治療ののため60年におよび、血栓イベントの予防・治療のために世界人口の1％で利用されてきた。
・骨芽細胞分化と機能は骨密度低下や骨折リスク増加につながる。
（逆にビタミンK投与は骨合成を促進する）
→→→ワルファリンは骨髄微小環境を阻害することで造血に影響を与えるのではないかと考えられている。
Discussion
・ビタミンK阻害薬は骨髄微小環境＝ニッチに障害を引き起こすことで、造血を阻害する。
※影響は短期的。効果は約2ヶ月持続。
・ペリオスチンの脱炭素化とインテグリンβ3への不完全な結合がこの要因と考えられる。
・造血障害やMDSに対してビタミンKを投与するという治療は以前から行われてきたが、これが理にかなっていることを示している。
・ペリオスチン/インテグリンαvβ3が造血に関与していることは以前から言われていたが、この仕組みのより深い理解につながった。
・ペリオスチンノックアウトとWf処理は原理的には同じはずだがもたらされる結果には若干の違いがある。例えば、ペリオスチンノックアウトマウスのHSCは移植後生着が悪いが、体外でペリオスチン処理するとpAKT＋HSCが減少する。これに対してWf処理後にはpAKT＋HSCの減少が見られる。
→この違いは、ペリオスチンの量的・機能的レベルの違いによるものの可能性がある。また、ペリオスチンの遺伝的ノックアウトはペリオスチンに代わる別のタンパク質が出てくる可能性ががあるが、Wf処理の際にはこの効果はない。またWf処理の影響が比較的短期なのに対して、遺伝的ノックアウトの影響は長期間持続するといったこともこの違いに関与している可能性がある。
・骨密度低下、骨粗鬆症はWf投与患者の代表的副作用である。また、妊婦に投与すると催奇形性もある。骨芽細胞機能低下と成熟の阻害、機能的ペリオスチンの低下、破骨細胞の機能増強がこの原因とされている。
・今回のわれわれの研究では、この中でも特に、マクロファージやその他の骨髄細胞から分泌されるγカルボキシル化された機能性ぺリオスチンレベルの低下が関与していることを示唆している。
・Clonal hematopoiesis(クローン造血: 白血病までいかはいかないが正常ではない血球が一定割合増加している状態、動脈硬化性心血管リスクが上がるとされている)とWfは関連づけることができるか？→今回のわれわれの研究では明らかにはならず。(クローン造血が見られる血栓形成率上昇がわずかに上がることが観察されている。)
・MDS患者で血栓リスクは特に上昇しているわけではない。→この点については今後も研究が必要。
・心血管疾患を有している患者はWf使用者が多い→Wfがクローン造血の発生や進行に関与している可能性もある。
・ぺリオスチンによって移植後生着率が上昇するかは今後さらなる研究が必要。
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