試食べたこと、勉強したことのメモです。
造血幹細胞の加齢による変化
若齢マウスと比較して高齢マウスでは、以下のような変化が起こる。
造血幹細胞の数が増える
マウスでも人でも増えるとされているが、どのように増加し行くかは不明。
Pang WW, et al. Human bone marrow hematopoietic stem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Dec 13;108(50):20012-7.
Sudo K, et al. Age-associated characteristics of murine hematopoietic stem cells. J Exp Med. 2000 Nov 6;192(9):1273-80.
機能が低下する
免疫反応が低下し、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、炎症性疾患が増加していく。
Linton P.J. et al. Age-related changes in lymphocyte development and function.
Nat. Immunol. 2004; 5: 133-139.
Ramos-Casals M. et al. Autoimmunity and geriatrics: clinical significance of autoimmune manifestations in the elderly. Lupus. 2003; 12: 341-355.
この機能の低下は、テロメア短縮、ミトコンドリアDNAの損傷の蓄積などによっておこるとされている。
Wang J. et al. A differentiation checkpoint limits hematopoietic stem cell self-renewal in response to DNA damage. Cell. 2012; 148: 1001-1014.
これら機能の低下がなぜ起こるかの詳細は諸説あり…以下の通り
骨髄系優位の造血となる
リンパ球の産生が減少し、骨髄球系の産生が有意な造血系になるとされており、"myeloid bias"など言われている。HSCを構成している細胞群の一部の性質が変化していることによっておこる。個々のHSCの分化能の低下も反映している(多種の血球に分化する機能が低下している)。
Chambers S.M. et al. Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation. PLoS Biol. 2007; 5: e201.
de Haan G. et al. Dynamic changes in mouse hematopoietic stem cell numbers during aging. Blood. 1999; 93: 3294-3301.
Rossi D.J. et al. Cell intrinsic alterations underlie hematopoietic stem cell aging.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 9194-9199.
炎症とストレス反応に関連する遺伝子がアップレギュレートされる
DNA修復・クロマチンサイレンシング・細胞周期に関与する遺伝子がHSCの老化に伴ってダウンレギュレートされる
Chambers S.M. et al. Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation. PLoS Biol. 2007; 5: e201.
Rossi D.J. et al. Cell intrinsic alterations underlie hematopoietic stem cell aging.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 9194-9199.
Sun D, et al. Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce self-renewal. Cell Stem Cell. 2014 May 1;14(5):673-88.
TGF-βシグナル伝達が低下する
TGF−βは造血幹細胞の分裂を抑制し、休止期を維持するのに役立っているとされている。
Yamazaki S, et al. TGF-beta as a candidate bone marrow niche signal to induce hematopoietic stem cell hibernation. Blood. 2009 Feb 5;113(6):1250-6.
この効果が加齢に伴って減少する、つまり休止期にある細胞が減少する可能性が示唆される。
Sun D, et al. Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce self-renewal. Cell Stem Cell. 2014 May 1;14(5):673-88.
TGF-βシグナル伝達の低下は心臓や神経組織の老化にも関連している。
Blaney Davidson E.N. et al. Reduced transforming growth factor-beta signaling in cartilage of old mice: role in impaired repair capacity. Arthritis Res. Ther. 2005; 7: R1338-R1347.
Tet遺伝子発現が減少する
DNAメチル化は、生物学的に重要な機構の1つである。DNA脱メチル化を担う酵素としてTETファミリーというものが存在しており、5-メチルシトシンを5-ヒドロキシシトシンに変換させることによって脱メチル化に関与しているとされている。
中でもTet2は成人HSCの自己複製能調節を担っていると考えらており、Tet2欠損は自己複製の増加や進行性の骨髄増殖に関連しているとされている。
Bazeley P, et al. Evidence of Clonal Hematopoiesis and Risk of Heart Failure. [published online ahead of print, 2020 Aug 9]. Curr Heart Fail Rep.
高齢マウスではTet遺伝子発現の減少と、その結果として5-ヒドロキシシトシンの減少が見られるとの報告あり。
Sun D, et al. Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce self-renewal. Cell Stem Cell. 2014 May 1;14(5):673-88.
反復配列が増加する
Repetitive elements=反復配列
反復配列とは
生物ゲノムのDNA配列で、同じ配列が反復して（特に数回以上）見られるものの総称である。真核生物、特に進化した動植物に多く見られる。
出典：Wikipedia
反復配列の増加がゲノム不安定性増加に寄与している可能性がある。
Sun D, et al. Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce self-renewal. Cell Stem Cell. 2014 May 1;14(5):673-88.
DNAメチル化が増加する
体細胞は加齢にともなってメチル化が減少するのに対して、HSCでは加齢に伴ってメチル化が増加する。DNA目膣化はがん化と老化の特徴の1つ。
Sun D, et al. Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce self-renewal. Cell Stem Cell. 2014 May 1;14(5):673-88.
