EPCRと造血幹細胞 - こりんの基礎医学研究日記

EPCRについて、勉強したことのメモです。

Endothelial protein C receptor (EPCR) 血管内皮細胞プロテインC受容体

プロテインCは肝臓で作られるタンパク質で、抗凝固作用を有しているが、そのままでは機能しない。

プロテインCは、トロンボモジュリンとトロンビンの複合体によって活性化され、活性化プロテインC(activated protein C: APC)となる。

APCは、活性化血液凝固第VIIIa因子(VIIIa)とVaを分解して不活化することで、凝固を抑制する。プロテインCが欠損すると静脈血栓ができやすくなる。

1994年に、プロテインCは血管内皮細胞に高親和性に結合することが明らかにされ、この受容体がEndothelial protein C receptor (EPCR)と名付けられた。PROCRやCD201としても知られている。※PROCR遺伝子によってコードされている。

EPCRはトロンボモジュリンとトロンビンの複合体と共に、プロテインCの活性化に役立っており、プロテインC凝固系が作用するための重要な要素であることが分かっている。

EPCRはプロテインCとも結合するが、APCとも結合する。EPCRと複合体を形成したAPCはPAR-1を活性化してMAPキナーゼ経路を経由して、抗炎症作用のあるmonocyte chemoattractant protein-1 (MCP)の発現を誘導する。

出典：金沢大学血液内科・呼吸器内科のお役立ちブログ

先天性血栓性素因と病態：アンチトロンビン・プロテインC＆S欠損症（1）

http://www.3nai.jp/weblog/entry/27733.html

EPCRと造血幹細胞(HSC)

動物実験結果からAPCは、HSCの細胞表面に発現する受容体 EPCR/PAR-1を介して受容され、アポトーシスからHSCを守る働きがあることが示唆されている。

事実、胎仔肝洞様血管内皮細胞の近傍には、APCが豊富に存在することも報告されており、ニッチとしての役割を果たしていると考えられている。

近年の研究で、EPCRがHSCを同定するためのマーカーとして有効である可能性が報告されている。

CD31+CD45−CD41lowc-Kit+CD201high 分画にpre-HSCsが豊富に含まれている。
Zhou F, et al. Tracing haematopoietic stem cell formation at single-cell resolution. Nature. 2016 May 26;533(7604):487-92.
EPCRは胎児肝においても骨髄においてもマウスHSCの信頼できるマーカーである。
Iwasaki H, et al. Endothelial protein C receptor-expressing hematopoietic stem cells reside in the perisinusoidal niche in fetal liver. Blood. 2010;116(4):544–553.
Balazs AB, et al. Endothelial protein C receptor (CD201) explicitly identifies hematopoietic stem cells in murine bone marrow. Blood. 2006;107(6):2317–2321.
しかしヒト成人骨髄におけるHSC活性とEPCRは関連していないとの報告もあり。
Fares I, et al. EPCR expression marks UM171-expanded CD34+ cord blood stem cells. Blood. 2017;129(25):3344–3351.
ヒトにおいても発生初期ではEPCRはHSCマーカーとなりえるが、個体発達とともに徐々に失われてしまう。さい帯血中のHSCを同定するには有益かもしれない。
Subramaniam A, et al. Endothelial protein C receptor (EPCR) expression marks human fetal liver hematopoietic stem cells. Haematologica. 2019;104(2):e47-e50.
炎症条件下(慢性IL-1曝露のマウスモデル)でもCD34とEPCRの組み合わせはHSC同定に役立つ。(放射線照射や化学療法、炎症性サイトカインなどのストレッサーによってc-KitやSca-1などの主要な表面マーカーは表現型が変化してしまうことが報告されている。)
Rabe JL, et al. CD34 and EPCR coordinately enrich functional murine hematopoietic stem cells under normal and inflammatory conditions. Exp Hematol. 2020;81:1-15.e6. doi:10.1016/j.exphem.2019.12.003